近日，由北京协和医院血管外科刘昌伟教授牵头、全国23家研究中心共同参与的“塞多明基注射液治疗Rutherford 5级严重下肢缺血Ⅲ期临床试验（HOPE CLTI-2）”发表于国际基因治疗领域顶级期刊《分子治疗》（Molecular Therapy，IF:12.4）。研究结果表明，基因治疗药物塞多明基注射液（Donaperminogene Seltoplasmid，重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液）在治疗Rutherford 5级慢性严重下肢缺血患者时，可显著提高溃疡愈合率且安全性良好。

研究背景
        严重下肢缺血是外周动脉疾病的终末阶段，中国现有严重下肢缺血病例超450万。当前指南推荐血运重建手术为首选方案，但部分患者手术效果不佳或因远端动脉闭塞或全身状态差、高龄等原因不能或不愿意接受手术，这部分人群目前尚无有效的治疗手段，通常面临着截肢或死亡的风险。塞多明基注射液是必赢bwin线路检测中心自主研发的裸质粒基因治疗药物。本品是由高效表达目的基因的pCK载体与肝细胞生长因子杂合基因（HGF-X7）组成的一种裸质粒。本品经肌肉注射给药后可转染横纹肌细胞，表达并分泌HGF723和HGF728两种HGF（Hepatocyte Growth Factor）异构体蛋白。HGF蛋白通过与血管内皮细胞表面特异性跨膜酪氨酸激酶受体c-Met结合，刺激内皮细胞的增殖，并同时促进内皮细胞和平滑肌细胞迁移，从而促进注射局部的血管新生与侧支循环的建立，改善下肢血流灌注。

试验设计
        本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验(NCT04274049)，旨在评估塞多明基注射液局部肌肉注射治疗严重下肢缺血性疾病受试者（Rutherford 5级）的安全性和有效性。主要终点是D180溃疡完全愈合率。次要终点包括末次访视时溃疡面积较基线减少≥50%病例百分比、首次使用研究药物至溃疡最终完全愈合的时间、D180疼痛完全消失率、Rutherford分级较基线的改变、D180血管重建（开放手术或介入治疗）病例百分比、大截肢率、死亡率及安全性等。

研究结果
        人口学与基线特征：本试验共有355例受试者签署知情同意书。其中，筛选失败113例，随机入组242例。试验药组共计入组161例受试者，122例（75.8%）完成试验，39例（24.2%）提前退出。安慰剂组共计入组81例受试者，56例（69.1%）完成试验，25例（30.9%）提前退出。试验药组和安慰剂组在人口统计学和其他一般资料方面大体均衡可比。
        有效性：试验药组和安慰剂组的D180溃疡完全愈合率分别为43.5%（70/161）和18.5%（15/81）。经校正得出试验药组和安慰剂组的D180溃疡完全愈合率和95%CI分别为41.8%（33.8%，50.3%）和15.8%（9.4%，25.3%），P值<0.0001。
        在合并糖尿病、TAO、基于溃疡严重程度的亚组分析中，均显示试验药组D180溃疡完全愈合率高于安慰剂组，差异具有统计学意义，P值＜0.05。
        试验药组和安慰剂组的末次访视溃疡面积较基线减少≥50%的受试者比例分别为60.9%（98/161）和43.2%（35/81），P值＜0.05。使用研究药物后各访视点Rutherford分级较基线的变化，在D180时试验药物和安慰剂组的差异有统计学意义（P=0.014），试验药的Rutherford分级改善情况优于安慰剂组。安全性：试验过程中出现的全部不良反应均为轻度，未发现严重不良反应。未发现新的安全信号。

研究结论
        塞多明基注射液给药后D180溃疡完全愈合率显著高于安慰剂，达到主要终点，且安全性与安慰剂相近，预期可以为治疗严重下肢缺血性疾病导致的溃疡提供一种新的安全、有效的方法。
        研究团队即将启动Ⅲ期长期随访研究，计划评估塞多明基注射液的长期安全性和有效性。同时，真实世界研究和扩大适应症研究正在筹备中。
        作为全球首个在治疗严重下肢缺血领域取得III期成功的基因疗法，塞多明基注射液的临床转化将重塑治疗格局。随着该疗法进入上市审批阶段，预计产品上市后每年可使大量严重下肢缺血患者避免截肢命运，显著改善生活质量。此项突破不仅彰显我国在基因治疗领域的研发实力，更为全球血管医学发展注入新动能。 

         论文全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001625002837

          Xiao Di,Changwei Liu,Siqiao Sun,Jinbao Qin,et al. Seltoplasmid promotes ulcer healing versus placebo for treating patients with chronic limb-threatening ischemia: HOPE CLTI-2 trial. Molecular Therapy 2025.